2010版GMP修訂的核心內容

目標：建立藥品質(zhì)量管理體系，將“安全、有效、質(zhì)量可控”的原則系統地融入到藥品GMP中，確保藥品的生產(chǎn)質(zhì)量。

基礎：誠實(shí)守信。強化了藥品GMP與藥品注冊和上市后監管的聯(lián)系。

標準參照：基本要求、無(wú)菌藥品、生物制品和血液制品附錄主要參考了歐盟與WHO的相關(guān)品GMP要求，原料藥附錄主要參考了ICH Q7。

基本篇章：GMP修訂涉及基本要求以及無(wú)菌藥品、原料藥、生物制品、血液制品和中藥制劑五個(gè)附錄。

暫不修訂：98版藥品GMP的另三個(gè)附錄暫不修訂中藥飲片、放射性藥品、醫用氣體。

2010版GMP修訂內容：

1、藥品GMP基本要求

包括總則、質(zhì)量管理、機構與人員、廠(chǎng)房與設施、設備、物料與產(chǎn)品、確認與驗證、文件管理、生產(chǎn)管理、質(zhì)量控制與質(zhì)量保證、委托生產(chǎn)與委托檢驗、產(chǎn)品發(fā)運與召回、自檢、附則等14章、54小節、313條，共計約3.2萬(wàn)字。

適用于所有藥品的生產(chǎn)：詳細描述了藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理的基本要求，基本保留了98版GMP的大部分章節和主要內容，涵蓋了WHO的GMP主要原則和歐盟GMP基本要求中的內容，修訂強調人員和質(zhì)量體系的建設，明確提出了質(zhì)量風(fēng)險管理的概念。

2、無(wú)菌藥品（附錄1）

為保證無(wú)菌藥品的安全和質(zhì)量提供法規和科學(xué)依據；

采用了歐盟和WHO的A、B、C、D分級標準；

對無(wú)菌藥品生產(chǎn)的潔凈度級別提出了非常具體的要求懸浮粒子的靜態(tài)、動(dòng)態(tài)監測；

浮游菌、沉降菌和表面微生物的監測；

細化了培養基模擬灌裝、滅菌驗證和管理的要求；

增加了無(wú)菌操作的具體要求；

強化了無(wú)菌保證的措施。

3、原料藥（附錄2）

主要依據ICH Q7修訂，Q7已為美國、歐盟、日本等主要發(fā)達國家采納并執行。

適合非無(wú)菌原料藥及無(wú)菌原料藥中非無(wú)菌生產(chǎn)工序的操作；

強化了軟件要求；

增加了對經(jīng)典發(fā)酵工藝的控制要求；

明確了原料藥回收、返工和重新加工的具體要求。

4、生物制品（附錄3）

主要參照了歐盟和WHO的相關(guān)GMP標準以及我國2005年著(zhù)手修訂的生物制品附錄征求意見(jiàn)稿；

重點(diǎn)強調了對生產(chǎn)工藝和中間過(guò)程嚴格控制以及防止污染和交叉污染的一系列要求：如有菌（毒）操作區應當有獨立的空調系統；來(lái)自病原體操作區的空氣不得循環(huán)使用；來(lái)自危險度為二類(lèi)以上病原體操作區的空氣應當通過(guò)除菌過(guò)濾器排放，濾器的性能定期檢測；

強化了生產(chǎn)管理，特別是對種子批、細胞庫系統（原始、主代、工作）的管理要求和生產(chǎn)操作及原輔料的具體要求。

5、血液制品（新增）（附錄4）

參照了歐盟相關(guān)的GMP附錄、我國相關(guān)的法規、藥典標準、2007年血液制品生產(chǎn)整頓實(shí)施方案；

重點(diǎn)內容是確保原料血漿、中間產(chǎn)品和血液制品成品的安全性；

涉及原料血漿的復檢和檢疫期、供血漿員信息和產(chǎn)品信息追溯、中間產(chǎn)品和成品安全性指標的檢驗、檢驗用體外診斷試劑的管理、投料生產(chǎn)、病毒滅活、不合格血漿處理等各個(gè)環(huán)節。

6、中藥制劑（附錄5）

提高中藥制劑的生產(chǎn)環(huán)境水平：

強化了中藥材和中藥飲片質(zhì)量控制、提取工藝控制、提取物貯存的管理要求：如用于無(wú)菌制劑的中藥提取用水由飲用水變?yōu)榧兓?；藥材清洗水需用流?dòng)水，用過(guò)的水不得用于洗滌其他藥材，不同的中藥材不得在同一容器中洗滌；處理后中藥材不得直接接觸地面，不得露天干燥。毒麻藥材分區處理（人和物分開(kāi)）；

對中藥材及中藥制劑的質(zhì)量控制項目要求提高；

對提取中的回收溶媒的控制提出了要求：溶媒分系統回收。

對人員、廠(chǎng)房與設施、物料、文件、生產(chǎn)、委托加工等基本要求中涉及的章節結合中藥制劑的特點(diǎn)作了特殊的規定。

7、總結

提高了硬件技術(shù)水平，加強了環(huán)境動(dòng)態(tài)監控細化了軟件要求，彌補了98版GMP的不足；強化了質(zhì)量保證體系、質(zhì)量風(fēng)險管理以及文件管理，強調了藥品生產(chǎn)與藥品注冊及上市后監管的聯(lián)系，增強了指導性、可操作性，方便開(kāi)展檢查工作。

6、目前國外無(wú)菌藥品生產(chǎn)GMP比較表

參考標準	描述			分級
ISPE無(wú)菌指南	環(huán)境分級			5級	7級	8級	受控未分級（有局部監控）	受控未分級（CNC）
歐盟GMP附錄1第4卷無(wú)菌藥品的生產(chǎn)（2009年3月生效）（與2007年出版的PIC/SGMP附錄1相似）	級別			A	B	C	D	不作規定
	靜態(tài)	每立方米最大允許的微粒數量	0.5μm	3520	3520	352000	3520000	—
			5μm	20（ISO4.8）	29	2900	29000	—
	動(dòng)態(tài)	每立方米最大允許的微粒數量	0.5μm	3520	352000	3520000	不作 規定	—
			5μm	20	2900	29000	不作 規定	—
		最大活微生物的標準是cfu/m3		＜1	＜10	＜100	＜200	—

 

參考標準	描述			分級
ISPE無(wú)菌指南	環(huán)境分級			5級	7級	8級	受控未分級（有局部監控）	受控未分級（CNC）
FDA，2004年10月出版的工業(yè)指南；無(wú)菌工藝指南	動(dòng)態(tài)	每立方英尺最大允許的微粒數量	0.5μm	ISO5（Class100）	ISo7（Class10000）	ISO8（Class100000）	不作規定	見(jiàn)ISPE生物制藥的指南
		浮游菌的標準是cfu/m3		1	10	100	不作規定	—

無(wú)菌藥品生產(chǎn)工藝設計理念

無(wú)菌藥品工藝設計風(fēng)險及其控制方法

（一）無(wú)菌藥品的質(zhì)量

質(zhì)量源于設計

質(zhì)量形成于生產(chǎn)全過(guò)程

無(wú)菌產(chǎn)品的質(zhì)量不能完全依賴(lài)于對成品的無(wú)菌度測試

結合FDA工藝驗證指南要求，工藝驗證與設備驗證流程

業(yè)主單位＋設計單位	目標/要求（項目設計）
四單位	URS制定
	設計確認（DQ）
	安裝確認（IQ）
	運行確認（OQ）
業(yè)主單位	性能確認（PQ）
	產(chǎn)品工藝性能確認PPQ（原產(chǎn)品工藝驗證PV）
	商業(yè)化生產(chǎn)
	持續工藝核查

四單位=業(yè)主單位＋供貨商＋設計單位＋工程公司

（二）無(wú)菌工藝設計風(fēng)險控制的重要步驟

1、確定無(wú)菌生產(chǎn)核心區

無(wú)菌生產(chǎn)核心區概念（高風(fēng)險操作區）

核心區就是無(wú)菌產(chǎn)品、容器、包裝物及其產(chǎn)品接觸的表面直接暴露在環(huán)境條件下的區域，該區域的設計必須保證產(chǎn)品的無(wú)菌度要求。

如何確定無(wú)菌生產(chǎn)核心區？

A、產(chǎn)品流向

B、容器/包裝物流向

C、操作人員

D、工藝設備

2、無(wú)菌生產(chǎn)典型的核心區

無(wú)菌藥品的分裝/灌裝區

滅菌后的小瓶/膠塞進(jìn)入無(wú)菌操作的區域

產(chǎn)品/容器在無(wú)菌操作區內暴露的區域

任何與產(chǎn)品容器相連接的區域

滅菌后的容器/包裝物以及設備接觸表面在無(wú)菌操作區內的停留區域

采用熱壓滅菌的容器/包裝物以及設備接觸表面經(jīng)過(guò)滅菌后在無(wú)菌操作區內的冷卻區域

容器/包裝物和設備接觸表面清洗后等待滅菌以進(jìn)入無(wú)菌操作區

無(wú)菌過(guò)濾器的連接、打開(kāi)和組裝區域

滅菌后的設備的組裝

（三）無(wú)菌生產(chǎn)核心區的污染類(lèi)型、污染來(lái)源和風(fēng)險控制

1、核心區的污染類(lèi)型

塵埃粒子污染

微生物污染

2、污染物來(lái)源及降低風(fēng)險的方法

污染類(lèi)型	舉例	來(lái)源（舉例）	降低風(fēng)險的方法 （消除污染或稀釋通風(fēng)）
非活性(微粒)	金屬微粒 服裝纖維	設備 操作人員的服裝 外界空氣 供水	通過(guò)高效過(guò)濾器去除外界空氣中的粒子，用置換通風(fēng)或稀釋通風(fēng)系統去除內部污染。 與產(chǎn)品接觸部件的清潔和滅菌 穿和脫工作服區域分開(kāi) 純化水系統
活性(微生物)	細菌（繁殖體和芽孢）酵母菌、霉菌	人員 水 外界空氣 設備、工具 輔料、活性成分	使用自動(dòng)化技術(shù)、機器人技術(shù)和隔離技術(shù)，最大程度的減少或消除對無(wú)菌核心區的干擾 用高效過(guò)濾器過(guò)濾空氣，稀釋空氣中的懸浮粒子 穿和脫工作服區域分開(kāi) 溶液的無(wú)菌過(guò)濾（0.2μm） 用蒸汽或輻射對容器/膠塞進(jìn)行滅菌
內毒素（并不總與空氣中的浮游菌有關(guān)）	來(lái)源某些微生物的細胞膜碎片（通常在水中）	濕的設備更換組件，濕的容器/膠塞暴露的一段時(shí)間后	限定設備組件清洗后到開(kāi)始滅菌的時(shí)間等。 熱的氫氧化納溶液 干熱滅菌（＞250℃），時(shí)間依據具體設備制定

3、環(huán)境污染控制方法

常規的潔凈室技術(shù)

限制進(jìn)出隔離系統（RABS）

隔離器

無(wú)菌藥品生產(chǎn)首選隔離器

（五）限制進(jìn)出屏障系統（RABS）

1、限制進(jìn)出屏障系統（RABS）定義：

使用硬隔斷圍護結構和空氣正壓使其內部空間與周?chē)h(huán)境分離開(kāi)來(lái)，從而提供隔離組并不密閉的內部環(huán)境符合ISO5級（A級）要求的無(wú)菌操作系統。

2、限制進(jìn)出屏障系統（RABS）分類(lèi)：

主動(dòng)型RABS、被動(dòng)型RABS

3、限制進(jìn)出屏障系統（RABS）特性：

RABS并沒(méi)有專(zhuān)用的設計模式，主要體現“質(zhì)量源于設計”的特性：

硬隔斷圍護結構：在無(wú)菌生產(chǎn)操作和操作人員之間實(shí)現完全物理隔離。

單向氣流系統：為關(guān)鍵區域提供5級環(huán)境。

手套口、半身衣和/或自動(dòng)化裝置：用于操作者在灌裝操作期間，接觸到所有需要觸及的圍護結構內部區域。

手套和交叉設置的長(cháng)袖手套口在安裝時(shí)應無(wú)菌；以后應適時(shí)對手套進(jìn)行消毒或更換，以最大程度降低生物污染的風(fēng)險。

對與產(chǎn)品接觸的部件（如液體通道）應進(jìn)行在線(xiàn)滅菌（SIP）。如不能在線(xiàn)滅菌，應用高壓滅菌器對這些部件進(jìn)行滅菌，并通過(guò)適當的程序（如采用RTP）送至RABS中，且在生產(chǎn)前無(wú)菌組裝。

如環(huán)境監控材料、耗材、容器和膠塞等物料，應防止無(wú)菌表面與非5級環(huán)境及人員接觸，經(jīng)傳送裝置送入。

在開(kāi)始批次生產(chǎn)之前，采用適宜的殺孢子劑對RABS系統內對所有非產(chǎn)品接觸表面進(jìn)行“高級別消毒”。

·所在房間的潔凈級別至少為動(dòng)態(tài)條件下7級。

·有些工藝可能需要偶爾開(kāi)門(mén)干預操作，因為這種情況增加了對產(chǎn)品的風(fēng)險，所以要求采用如下措施來(lái)維持RABS保護的理念：

-規定在開(kāi)門(mén)干預操作后對非產(chǎn)品接觸表面進(jìn)行適當的高級別消毒。

-采用具有干預操作報警記錄的上鎖門(mén)或互鎖門(mén)，并強制進(jìn)行適當的清場(chǎng)。

-當門(mén)被打開(kāi)時(shí)，圍護結構中的正壓氣流進(jìn)入到外部環(huán)境中。應確保沒(méi)有污染能夠進(jìn)入到關(guān)鍵區域。

-在圍護結構外的緊鄰區域可能需要適當設置5級區域，以始終保證RABS系統內部的5級環(huán)境。這種情況的舉例如下：

＞要求在RABS系統外去除高壓滅菌包裝的無(wú)菌設備的裝配。

＞要求開(kāi)門(mén)干預操作的所有設備界面（例如某些粉劑灌裝操作）。

（六）隔離器

1、隔離器定義

能夠以無(wú)任何妥協(xié)的、連續的方式將其內部與周?chē)h(huán)境隔離開(kāi)來(lái)，內部符合ISO5級（A級）條件的凈化裝置。

2、隔離器分類(lèi)

正壓密閉型隔離器

正壓開(kāi)放式隔離器

負壓密閉型隔離器

（七）傳統潔凈室、限制進(jìn)出屏障系統和隔離器系統比較

1、傳統型無(wú)菌潔凈室：灌裝設備與無(wú)菌操作人員的操作同處一個(gè)潔凈室環(huán)境，人員與生產(chǎn)環(huán)境隔離有限（如柔性塑料軟簾），產(chǎn)品和與產(chǎn)品接觸的暴露區域采用A級層流保護。

2、關(guān)于壓差：隔離器內部與環(huán)境有固定壓差。RABS系統采用正壓空氣氣流方式達到空氣動(dòng)力學(xué)隔離，無(wú)規定的壓差。

3、關(guān)于消毒：隔離器采用可重現的自動(dòng)化系統（過(guò)氧化氫），RABS采用人工消毒方式（殺孢子劑）。

4、綜合對比表

傳統潔凈室、限制進(jìn)出屏障系統和隔離器設計中需考慮的問(wèn)題。

問(wèn)題	傳統潔凈室 （單向流系統和垂簾）	限制進(jìn)出屏障系統（RABS）	隔離器系統
隔離程度	通過(guò)房間壓差和潔凈室更衣系統進(jìn)行隔離	優(yōu)于潔凈室	優(yōu)于其它技術(shù)
設施初始成本	作為參考點(diǎn)	成本可能高于傳統潔凈室。 與設備相關(guān)成本較高 被動(dòng)型系統在較高的潔凈環(huán)境中的占地面積較大	隔離器設備可能較為昂貴 廠(chǎng)房投資和運行成本可大降低
設施交付時(shí)間	作為參考點(diǎn)	建造基礎設施耗時(shí)較長(cháng) 設施運行工作較復雜 涉及更多項目元素和供應商	設備更為復雜 設施的占地面積大大降低（不需要無(wú)菌更衣室等）
問(wèn)題	傳統潔凈室（單向流系統和垂簾）	限制進(jìn)出屏障系統（RABS）	隔離器系統
確認障礙	作為參考點(diǎn)	相應問(wèn)題已經(jīng)充分確定并易于解決	相應問(wèn)題已經(jīng)充分確定并易于解決
確認時(shí)間	作為參考點(diǎn)，6到9個(gè)月	典型的為6到9個(gè)月，但可能更長(cháng)	典型的為6至9個(gè)月，但可能因去污染程序開(kāi)發(fā)和驗證而更長(cháng) 較長(cháng)的時(shí)間周期是其內在要求的反映而不是存在任何無(wú)法克服的技術(shù)障礙
運行成本	作為參考點(diǎn)	可能稍高于傳統潔凈室	比潔凈室成本約低75%，主要與空調系統運行費用相關(guān) 其它節約費用包括潔凈服、供應品、人力、環(huán)境監控
問(wèn)題	傳統潔凈室（單向流系統和垂簾）	限制進(jìn)出屏障系統（RABS）	隔離器系統
操作障礙	人員依賴(lài)性高	對于已確定工藝的改動(dòng)很小 已知的設備實(shí)體 易于從之前運行模式轉換 與隔離器相比易于從現有生產(chǎn)線(xiàn)進(jìn)行改進(jìn)	需要新部件 必需改變舊模式
環(huán)境處理	由穿潔凈服的人員進(jìn)行去污染操作 可重現性和驗證不穩定	由穿潔凈服的人員采用殺孢子劑進(jìn)行高級別消毒 可重現性和驗證不穩定	使用殺孢子劑通過(guò)自動(dòng)化程序進(jìn)行可重現的去污染操作 可以驗證
對人員的影響	嚴重受人員影響	在進(jìn)行開(kāi)門(mén)干預操作時(shí)環(huán)境隔離效果不如隔離器。 生產(chǎn)有害產(chǎn)品時(shí)對操作人員的保護有限。	更遠離關(guān)鍵區域 生產(chǎn)有害產(chǎn)品時(shí)隔離器提高了操作人員的安全性 隔離器存在的風(fēng)險比RABS低
問(wèn)題	傳統潔凈室（單向流系統和垂簾）	限制進(jìn)出屏障系統（RABS）	隔離器系統
生產(chǎn)線(xiàn) 運行	污染的風(fēng)險取決于潔凈服和人員的行為	與傳統潔凈室技術(shù)相比大大降低了污染的風(fēng)險。 由于RABS系統缺乏確定的壓差，而是通過(guò)氣流來(lái)克服這一點(diǎn)，因此（相比較而言）隔離器系統能夠更進(jìn)一步地降低風(fēng)險。	因可實(shí)現完全且不間斷的環(huán)境隔離而使得污染風(fēng)險更低
清潔	人工	在處理有害產(chǎn)品時(shí)比較困難	對有害產(chǎn)品清潔方面要安全得多 可進(jìn)行完全的在位清洗（CIP）
復雜性	作為參考點(diǎn)	系統的復雜性通常比隔離器更低 更容易對傳統潔凈室工藝設備進(jìn)行改造	要求更多的控制、設備和儀表 去污染操作需要增加額外的部件 系統和控制集成問(wèn)題會(huì )非常重要
問(wèn)題	傳統潔凈室（單向流系統和垂簾）	限制進(jìn)出屏障系統（RABS）	隔離器系統
生產(chǎn)轉換	作為參考點(diǎn)	生產(chǎn)批次、部件更換簡(jiǎn)便 產(chǎn)品更換時(shí)更求內部清潔 轉換過(guò)程中生物污染的風(fēng)險升高	生產(chǎn)批次、部件更換相對簡(jiǎn)便 產(chǎn)品更換時(shí)要求內部清潔
新穎性	作為參考點(diǎn)	很小	有些公司幾乎沒(méi)有隔離器 有些公司具有大量經(jīng)驗
尚未確定的問(wèn)題	作為參考點(diǎn)	與隔離器相比容易實(shí)施 技術(shù)仍在發(fā)展 有危險的新產(chǎn)品采用隔離器可能更具有優(yōu)勢	一旦完全投入運行能力更強 更新的一種技術(shù)仍在發(fā)展 有危險的新產(chǎn)品采用隔離器 可能更具有優(yōu)勢
有害產(chǎn)品的密閉可能性	無(wú)	有限	非常好
問(wèn)題	傳統潔凈室（單向流系統和垂簾）	限制進(jìn)出屏障系統（RABS）	隔離器系統
法規前景	越來(lái)越不被接受。 不再是設計首選。	公認對傳統潔凈室設備而言是很大的進(jìn)步，但是在產(chǎn)品隔離方面不能與隔離器相比。	公認為高級
行業(yè)展望	不再是大型制藥公司的設計選項。	很大程度上已經(jīng)確證有有局限 不確定因素較少就等于風(fēng)險降低	接受度和使用率越來(lái)越高。 學(xué)習曲線(xiàn)問(wèn)題（熟能生巧）導致初期成本增加和啟動(dòng)時(shí)間延長(cháng)。

三、無(wú)菌藥品生產(chǎn)車(chē)間工藝設計中新理念

（一）關(guān)于粉針生產(chǎn)線(xiàn)

1、傳統的一拖多模式

粉針灌裝機進(jìn)出的傳遞帶易交叉，無(wú)法進(jìn)行有效的A級保護。

2、新建車(chē)間設計要求：最多采用一拖二采用平面設計模式，使傳送帶上小瓶能全程A級保護。

（二）新版GMP關(guān)于軋蓋的要求

1、中國新版GMP（2010年修訂）對軋蓋的環(huán)境要求：

B級背景下的A級：處于未完全密封狀態(tài)下產(chǎn)品的操作和轉運，如產(chǎn)品灌裝（或灌封）、分裝、壓塞、軋蓋等。

注：①軋蓋前產(chǎn)品視為處于未完全密封狀態(tài)。

②根據已壓塞產(chǎn)品的密封性、軋蓋設備的設計、鋁蓋的特性等因素，軋蓋操作可選擇在C級或D級背景下的A級送風(fēng)環(huán)境中進(jìn)行了，A級送風(fēng)環(huán)境應當至少符合A級的靜態(tài)要求。

2、歐盟GMP要求，附錄1第120條：

小瓶的壓蓋可以采用經(jīng)滅菌的蓋以無(wú)菌操作的方式完成，也可在無(wú)菌區之外以潔凈的方式完成。在后一種情況下，小瓶應當在A(yíng)級條件保護下，直到離開(kāi)無(wú)菌操作區域，此后，壓塞的瓶子應當在A(yíng)級空氣供應的保護下，直至完成軋蓋操作。

3、軋蓋的風(fēng)險控制

（1）布置優(yōu)化

·軋蓋操作區與灌裝操作區分開(kāi)

·增加單獨的吸風(fēng)裝置

·軋蓋區相對灌裝區負壓

·軋蓋人員單獨更衣

·小瓶由灌裝至軋蓋過(guò)程中全程A級送風(fēng)環(huán)境保護

（2）軋蓋的潔凈環(huán)境確定

軋蓋設置在C級區條件：

·具有西林瓶缺塞和移塞探測及剔除裝置，A級空氣保護軋蓋設置在B級區條件：

·鋁蓋滅菌，軋蓋機帶除塵排風(fēng)裝置

（3）采用新型鋁蓋：

·直接在凍干完畢后的壓塞過(guò)程中扣緊鋁蓋（B1OCORP公司）

4、新術(shù)語(yǔ)-A級空氣供應（Grade A Air Supply）

·A級送風(fēng)：空氣通過(guò)HEPA過(guò)濾器過(guò)濾；

·靜態(tài)下達到A級區非活性微粒標準；

·通過(guò)發(fā)煙試驗證明對小瓶的有效保護，沒(méi)有房間空氣的夾帶；

·無(wú)單向流要求，但應當有空氣流速的限值且是合理的。

（三）關(guān)于B級區器具清洗、干燥、滅菌

1、新版GMP第85條要求：已清潔的生產(chǎn)設備應當在清潔、干燥環(huán)境下存放。

·如有干燥設備無(wú)爭議

·采用房間潔凈送風(fēng)干燥則需驗證。

2、B級區器具清洗、滅菌后的保存條件

·器具清洗后存放時(shí)間較長(cháng)時(shí)（具體時(shí)間需驗證）需層流保護

·滅菌后存放需層流保護（即使有呼吸袋包裝）

（四）物料進(jìn)入B級區消毒方式

·紫外隧道

·液體化學(xué)消毒劑（帶層流傳遞窗）

·氣相過(guò)氧化氫（VHP）

·電子束 （食品和醫療器械使用較多）

物料進(jìn)入B級區表面消毒效果需經(jīng)過(guò)無(wú)菌區生物污染控制驗證

（五）無(wú)菌區最大污染源——人員污染

1、操作人員的風(fēng)險

·操作人員身上會(huì )散發(fā)大量的微粒

·操作人員散發(fā)的微粒含有大量的微生物

·操作人員是無(wú)菌生產(chǎn)核心區內的最大污染源，也是最難控制的污染源

2、操作人員產(chǎn)生的微粒數（≥0.5μm）

·最大-繁重的勞動(dòng)，10⁶個(gè)/s

·穿普通衣服走路，10⁵個(gè)/s

·穿潔凈工作服，小心的走路10⁴/s～10⁵個(gè)/s

·穿著(zhù)完好的潔凈工作服，小心的走路，10⁴個(gè)/s

3、操作人員四周的微粒產(chǎn)生對潔凈區的影響

·人員活動(dòng)占據的空間=2×3×6=36ft3

·人體平均占有的空間=18ft3

·實(shí)際空間體積=18ft3

·假設開(kāi)始時(shí)的潔凈度是100級，也就是每立方英尺含0.5μm微粒100個(gè)；

·假設人體釋放的0.5μm微粒數P=1×10⁴個(gè)/s

·經(jīng)過(guò)18秒后，該空間將含有18×104=180000個(gè)微粒，此時(shí)每立方英尺空間含有的微粒數=180000/18ft3=10000個(gè)，也即10000級。

·經(jīng)過(guò)3分鐘（180秒）后，該空間的微粒數將達到180×1×10⁴=1800000個(gè)。

·該空間的微粒數將超過(guò)100000級

·潔凈區內人員四周的環(huán)境是最差的環(huán)境

減少人工干預和人工干預方式至關(guān)重要

4、操作人員的風(fēng)險控制

·操作人員進(jìn)出無(wú)菌生產(chǎn)核心區，必須遵循嚴格的更衣程序

·中國GMP（2010年修訂）對操作人員進(jìn)出潔凈區域，有許多具體的要求

（新版GMP附錄1：無(wú)菌藥品，第十九條～第二十七條、第三十條）

GMP對潔凈更衣的要求

·第十九條  潔凈區的人數應當嚴加控制，檢查和監督應當盡可能在無(wú)菌生產(chǎn)的潔凈區外進(jìn)行。（人數控制）

·第二十三條  應當按照操作規程更衣和洗手，盡可能減少對潔凈區的污染或將污染物帶入潔凈區。（程序控制）

·第二十六條  潔凈區所用工作服的清洗和處理方式應當確保其不攜帶有污染物，不會(huì )污染潔凈區，應當按照相關(guān)操作規程進(jìn)行工作服的清洗、滅菌，洗衣間最好單獨設置。（工衣潔凈控制）

第二十七條  潔凈廠(chǎng)房的設計，應當盡可能避免管理或監控人員不必要的進(jìn)入。B級潔凈區的設計應當能夠使管理或監控人員從外部觀(guān)察到內部的操作。（人數控制和規范操作）

·第三十條  應當按照氣鎖方式設計更衣室，使更衣的不同階段分開(kāi)，盡可能避免工作服被微生物和微粒污染。更衣室應當有足夠的換氣次數。更衣室后段的靜態(tài)級別應當與其相應潔凈區的級別相同。必要時(shí)，可將進(jìn)入和離開(kāi)潔凈區的更衣間分開(kāi)設置，一般情況下，洗手設施只能安裝在更衣的第一階段。

（更衣室設計要點(diǎn)：更衣分段、氣鎖設計、更衣分級、退出通道。）

（六）潔凈室環(huán)境控制參數

1、溫度

·人員舒適18～22℃（與操作強度及潔凈服厚度有關(guān)）

·滿(mǎn)足產(chǎn)品要求，無(wú)特殊要求時(shí)美國USP建議15～25℃

2、相對濕度

·人員舒適度20～50%

·超過(guò)70%易滋生霉菌

·通常情況45～60%（還需考慮產(chǎn)品要求和運行成本）

3、壓差

·不同潔凈區壓差10pa（設計建議12.5pa）

·壓差保障的重要措施——氣鎖及壓差報警

·氣流流向更加重要

·對隔斷和吊頂而言，35pa壓差需要考慮結構的密封和穩定問(wèn)題。

4、HVAC系統值班運行方式

·對于無(wú)菌區，HVAC需全風(fēng)量連續運行

·對于無(wú)菌輔助區，可采用值班風(fēng)機運行模式

·對于口服制劑等，保障潔凈區物料存放要求是重點(diǎn)

5、潔凈區的換氣次數問(wèn)題

·D級：15～20次/hr

·C級：20～30次/hr

·B級：35～70次/hr

·A級：流速控制0.45M/S±20%

·對于無(wú)菌區而言，氣流流型與換氣次數同樣重要（軟件模擬）

（七）無(wú)菌室消防設施問(wèn)題探討

·火警探測：排風(fēng)管中安裝吸氣式火警探測器

·應避免在核心區內設置噴淋頭和消火栓。

·無(wú)菌核心區的應急疏散門(mén)盡量采用固定玻璃（傳統應急疏散門(mén)無(wú)法密封，極易通過(guò)門(mén)縫造成污染）。

·氣鎖間互鎖門(mén)緊急情況下應有解鎖功能。

本段課件來(lái)自互聯(lián)網(wǎng)，作者：中國醫藥集團聯(lián)合工程有限公司 李忠德

 

無(wú)菌車(chē)間HVAC控制目標

1．潔凈度

2．微生物

3．人員舒適度及安全

4．工藝設備的要求

四者互為關(guān)聯(lián)，相互影響。

無(wú)菌車(chē)間潔凈度的要求：

第九條  無(wú)菌藥品生產(chǎn)所需的潔凈區可分為以下4個(gè)級別：

A級：高風(fēng)險操作區，如灌裝區、放置膠塞桶和與無(wú)菌制劑直接接觸的敞口包裝容器的區域及無(wú)菌裝配或連接操作的區域，應當用單向流操作臺（罩）維持該區的環(huán)境狀態(tài)。單向流系統在其工作區域必須均勻送風(fēng)，風(fēng)速為0.36-0.54m/s（指導值）。應當有數據證明單向流的狀態(tài)并經(jīng)過(guò)驗證。

在密閉的隔離操作器或手套箱內，可使用較低的風(fēng)速。

B級：指無(wú)菌配制和灌裝等高風(fēng)險操作A級潔凈區所處的背景區域。

C級和D級：指無(wú)菌藥品生產(chǎn)過(guò)程中重要程度較低操作步驟的潔凈區。

各級別空氣懸浮粒子的標準規定請見(jiàn)上表

凈化級別與塵埃粒子的濃度：

被考慮粒徑D的粒子Cn的最大允許濃度用下述公式確定：

Cn —　大于或等于被考慮粒徑的粒子最大允許濃度（pc/m³空氣）。Cn以有效數為3位四舍五入到最靠近的整數。

N —ISO 等級級別，最大不超過(guò)9。ISO 等級級別N之間的中間數可以按0.1為最小允許遞增值進(jìn)行規定。

D —以微米（μm）計的被選粒徑。

0.1 —為一常數，表示以微米（μm）計的量綱。

 

影響潔凈度的因素

關(guān)鍵因素：

1．單位容積發(fā)塵量（塵源）

2．過(guò)濾器效率

3．換氣次數

三者與潔凈度的關(guān)系可以由公式表示。

其中：n：換氣次數（次／時(shí)）

Ｇ：?jiǎn)挝蝗莘e發(fā)塵量（Pc／m³.min）

Ｎs：送風(fēng)含塵濃度（Pc／L)

Ｎ：室內空氣含塵濃度（潔凈度）

a：安全系數（取0.4-0.8；根據有無(wú)設備發(fā)塵量數據及工程的重要性來(lái)確定）。

單位容積發(fā)塵量的來(lái)源：

1．大氣塵 （房間空氣漏入  7%）

2．人員 45%

3．原料中帶入8%

4．設備運轉發(fā)塵 15%

5．生產(chǎn)過(guò)程中產(chǎn)塵 25%

根據發(fā)塵量驗算靜態(tài)，動(dòng)態(tài)及自?xún)魰r(shí)間。

大氣的含塵濃度：

大氣含塵濃度與南北區域，城市與郊區有關(guān)：

市中心：5.3x10⁷ ~2.5x10⁸

市郊：3.5x10⁷ ~1.1x10⁸

田野：1.1x10⁷ ~3.5x10⁷

大洋：1.1x10⁵ ~2.5x10⁶

以上 均為大于等于0.5um微粒計數濃度（pc/m³)

人員的發(fā)塵量：

統計數據顯示：

身著(zhù)普通服裝的人走動(dòng)時(shí)的產(chǎn)塵量可達約(≥0.5μm)近300×10⁴(pc/min·P)

身著(zhù)普通分體潔凈服的人走動(dòng)時(shí)的產(chǎn)塵量可達約(≥0.5μm)近100×10⁴   (pc/min·P)

身著(zhù)全包連體無(wú)菌服的人走動(dòng)時(shí)的產(chǎn)塵量可達約(≥0.5μm)近50×10⁴   (pc/min·P)

GMP對人員的要求

無(wú)菌藥品  十九~二十六條

1．人員數量

2．操作規程

3．健康狀況

4．更衣系統

注：適當加大更衣過(guò)程的循環(huán)風(fēng)量

物料與設備產(chǎn)塵

過(guò)濾器的選擇

我國標準	ASHRAE標準計重法效率/%	ASHRAE標準比色法效率/%	美國DOP法(0.3μm)效率/％	歐洲標準EN779
粗效過(guò)濾器	<>			G1
粗效過(guò)濾器	65～80			G2
粗效過(guò)濾器	80～90			G3
中效過(guò)濾器	≥90			G4
中效過(guò)濾器		40～60		F5
高中效過(guò)濾器		60～80	20～25	F6
高中效過(guò)濾器		80～90	55～60	F7
高中效過(guò)濾器		90～95	65～70	F8
高中效過(guò)濾器		≥95	75～80	F9
亞高效過(guò)濾器			>85	H10
亞高效過(guò)濾器			>98	H11
高效過(guò)濾器A			>99.9	H12
高效過(guò)濾器A			>99.97	H13
高效過(guò)濾器B			>99.997	H14
高效過(guò)濾器C			>99.9997	U15
高效過(guò)濾器D			>99.99997	U16
高效過(guò)濾器D			>99.999997	U17

過(guò)濾器的串級選擇

HVAC過(guò)濾器串級使用，如單體過(guò)濾器的效率分別為η1, η2, η3… ηn，則串級過(guò)濾器總效率η為：η=1-(1- η1)(1- η2)(1- η3)…(1- ηn)

過(guò)濾器的選擇

1．末級高效過(guò)濾器的選擇（A，B，C，D)

2．前級預處理過(guò)濾器的選擇

3．高效過(guò)濾器串聯(lián)，優(yōu)點(diǎn)及作用

過(guò)濾器的阻力變化與應對

1．過(guò)濾器更換周期與終阻力及容塵量關(guān)系

2．過(guò)濾器阻力增加與系統風(fēng)量調節

3．末端過(guò)濾器阻力變化引起房間內的壓差變化及應對措施

過(guò)濾器會(huì )隨時(shí)間的延長(cháng)而變得臟（堵塞），選用相同過(guò)濾器時(shí)HEPA1會(huì )較HEPA2變得更臟，因為其送風(fēng)量更大。由此，由于系統的動(dòng)態(tài)平衡是保持的，所以更多的空氣會(huì )進(jìn)入HEPA2，就使兩者壓差發(fā)生變化。

換氣次數的選擇

1．ISPE的推薦值　A，B，C，D

2．換氣次數與氣流組織的關(guān)系

3．確定換氣次數后驗算潔凈度

4．驗算自?xún)魰r(shí)間

5．房間溫濕度要求及散熱量的影響

ISPE推薦值與工程通常選用

A級區的風(fēng)速與測量位置；

B級區換氣次數  40-60次/時(shí)；

C級區換氣次數  20-40次/時(shí)，通常選28-35次/時(shí)左右；

D級區換氣次數  6-20次/時(shí)，通常選18次/時(shí)左右；

設備散熱量的大小直接影響換氣次數選擇；

舉例說(shuō)明：

* 隔離器  * C-Rabs *O-Rabs

FFU或層流罩的方式

A級區的溫升處理

A級區不同方式下應對過(guò)濾器阻力增加的調節

A級區靜態(tài)情況下的流速討論

影響潔凈度的相關(guān)因素

1．溫濕度

2．壓差

3．自?xún)魰r(shí)間

4．房間靜電負荷

相關(guān)因素通過(guò)影響關(guān)鍵因素起作用

溫濕度的影響

1．2010版GMP及GB50457的要求

2．溫濕度對人員產(chǎn)塵量的影響

3．溫濕度條件對微生物生存條件的影響

4．溫濕度對過(guò)濾器及傳感器的影響

不同負荷條件的局部冷卻或加熱系統

考慮到滅菌柜在開(kāi)啟時(shí)(不恒定)

以及A級區如用FFU運行時(shí)(恒定)

使用房間的溫濕度變化很大

可能超出設定范圍

而大系統中房間溫濕度又不能快速有效的調節

在B級區部分房間

如無(wú)菌器械暫存室，裝卸料室，灌裝間可以送風(fēng)管上加裝末端冷卻干式冷盤(pán)系統，或溫度低的區域風(fēng)管上加裝電加熱裝置

充分滿(mǎn)足這些重要區域負荷變化時(shí)

溫濕度能快速調節至穩定的狀態(tài)

壓差的影響

1．2010版GMP對房間壓差的要求

2．根據工藝條件選擇正壓或負壓的條件

3．合適壓差對靜態(tài)條件下新風(fēng)量的需求

4．壓差只針對相鄰房間而言，并不需要各級別梯度上升

5．房間壓差不宜太高，并應保證新風(fēng)量供給，保證人員舒適度

壓差的變化與對策

1．過(guò)濾器阻力變化與壓差

2．工藝設備的排風(fēng)變化與壓差調節

*隧道烘箱的工作與非工作狀況

3．如實(shí)現壓差的自動(dòng)調節，則應有延時(shí)功能

自?xún)魰r(shí)間的影響

1．滿(mǎn)足2010版GMP對自?xún)魰r(shí)間的要求

2．自?xún)魰r(shí)間對靜態(tài)條件換氣次數確認相關(guān)

房間靜電負荷的影響

1．房間靜電負荷與塵埃粒子的去除相關(guān)

2．維護結構與設備均應有良好的接地

3．潔凈服的選擇應有利于去除靜電負荷

4．PVC或環(huán)氧自流坪地面均應采用至少靜電耗散型的產(chǎn)品，滿(mǎn)足耐磨及相應靜電指標。

無(wú)菌車(chē)間微生物的控制

微生物污染限度參考標準（動(dòng)態(tài)）
級別	空氣樣 cfu/m3	沉降碟(F90mm) cfu/4小時(shí)(b)	接觸碟(F55mm) cfu/碟	5指手套 cfu/手套
A	1	1	1	1
B	10	5	5	5
C	100	50	25	－
D	200	100	50	－

1．空調系統的連續運轉

2．空調系統靜態(tài)條件下的值班運行

3．空調系統長(cháng)期不運行時(shí)的系統恢復及驗證

4．HVAC系統外的微生物控制方法

房間的消毒及滅菌

1．日常的清潔與消毒（消毒劑，新潔爾滅，酒精及殺孢子劑）；

2 ．臭氧消毒及相關(guān)濃度要求（各潔別的濃度要求及計算方法）；

3．甲醛或殺孢子劑的蒸薰方法及溫濕度條件；

4．VHP薰蒸方法，環(huán)境要求，對設備與維護設備的要求，滅菌的效果，等離子體的狀態(tài)。

人員舒適度及安全

1．適宜的溫濕度條件

2．房間噪音要求

3．空調系統采用何種形式，也要與人安全適應

4．合適的壓差及新風(fēng)量供給

5．RABS與隔離器的選用

無(wú)菌車(chē)間HVAC與工藝

1．熟悉工藝要求是HVAC實(shí)現的關(guān)鍵

2．凈化級別，換氣次數，送風(fēng)，排風(fēng)等均與工藝過(guò)程密切相關(guān)

3．舉例說(shuō)明凍干車(chē)間的工藝與HVAC的關(guān)系

無(wú)菌車(chē)間控制目標的實(shí)現

1．過(guò)濾器選擇

2．空調系統

3．自動(dòng)控制系統

 

空調系統

1．直流系統與回風(fēng)系統

2．房間的正壓與負壓系統

3．新風(fēng)預處理及一次，二次回風(fēng)的概念

4．各凈化區空調系統單獨設置，相關(guān)機組備用

空調系統的組成

1．空調機組

2．送風(fēng)，回風(fēng)及排風(fēng)

3．風(fēng)管及保溫

4．閥門(mén)（手動(dòng)，電動(dòng)及定風(fēng)量閥）

5．風(fēng)口

6．消防排煙系統

空調機組

1．空調機組的組成及配置

2．單風(fēng)機與雙風(fēng)機系統

3．風(fēng)機的形式與傳動(dòng)方式

4．表冷，再熱及加濕（純蒸汽）

5．空調機組迎面風(fēng)速的要求

6．機外余壓的選擇

送風(fēng)，回風(fēng)及排風(fēng)

1．送風(fēng)的風(fēng)量整個(gè)系統恒定

2．回風(fēng)與排風(fēng)根據工藝要求切換

3．排風(fēng)按每個(gè)空調系統進(jìn)行設計

4．排風(fēng)防倒灌的三個(gè)方法

風(fēng)管與保溫

1．各個(gè)凈化級別風(fēng)管的設計要求

2．風(fēng)管的漏風(fēng)量及施工要求

3．風(fēng)管法蘭及密封的要求

4．保溫材料的要求（防火，厚度，導熱系數，濕阻因子）

5．室外管道保溫及防水的保護

閥門(mén)，風(fēng)口與排煙

1．手動(dòng)與電動(dòng)閥門(mén)

2．定風(fēng)量與變風(fēng)量風(fēng)閥

3．送風(fēng)口，回風(fēng)口及新風(fēng)口

4．排煙風(fēng)口的選擇

5．排煙系統與空調自控系統聯(lián)動(dòng)

HVAC的失效及應對

1．氣流組織失效

2．系統風(fēng)量失效

3．過(guò)濾器失效

4．空調機組失效

5．溫濕度失效

6．房間壓差失效

7．電力故障及應對措施

潔凈室自動(dòng)控制設計與實(shí)現

1．空調系統的溫濕度控制

2．空調系統風(fēng)機故障報警

3．空調系統過(guò)濾器壓差報警

4．送風(fēng)的恒風(fēng)量控制（定風(fēng)量與變頻）

5．房間壓差的顯示及控制

6．房間溫濕度的顯示及控制（特殊功能間）

7．各種工況條件的切換

8．FFU工作狀態(tài)的監測

自動(dòng)控制的設備選取

滿(mǎn)足GAMP5及21CFR 11的要求

1．PLC或DDC

2．PLC的選取

3．上位機軟件的選取

4．傳感器及風(fēng)閥的選擇

5．水量，汽量控制閥門(mén)的選擇

各種工作狀況轉換的實(shí)現